Monica Bacelli studierte bei Maria Vittoria Romano und schloss das Konservatorium von Pescara in Italien mit Auszeichnung ab. Nach dem Gewinn des Concorso Belli debütierte sie 1986 in Spoleto als Cherubino in Le nozze di Figaro und Dorabella in Così fan tutte. Seitdem hat sie ihre Karriere an bedeutenden Theatern in Italien und auf der ganzen Welt geführt, darunter an der Mailänder Scala, der Wiener Staatsoper, den Salzburger Festspielen, Covent Garden und San Francisco sowie an führenden Orchestern wie den Berliner Philharmonikern, dem Concertgebouw Amsterdam und dem Accademia Nazionale di Santa Cecilia in Rom. Zu den Dirigenten, mit denen sie zusammengearbeitet hat, gehören Claudio Abbado, Rinaldo Alessandrini, Ivor Bolton, Semyon Bychkov, Sylvain Cambreling, Myung-Whun Chung, Valery Gergiev, Bernard Haitink, Daniel Harding, Nikolaus Harnoncourt, René Jacobs, Sir Neville Marriner, Zubin Mehta, Riccardo Muti, Daniel Oren, Seiji Ozawa, Antonio Pappano, Trevor Pinnock, Simon Rattle, David Robertson, Christian Thielemann, Alberto Zedda.

Ihr Repertoire reicht von Barockrollen und Heldinnen von Mozart und Rossini bis hin zu zeitgenössischer Musik des 20. Jahrhunderts. Sie hat Ravels L’Enfant et les sortilèges unter der Leitung von Seiji Ozawa, Myung-Whun Chung und Simon Rattle aufgeführt. Sie sang die Rolle von Lei in Marco Tutinos Bühnenmonolog Le bel indifferent beim Macerata Opera Festival, die Titelrolle in Ivan Fedeles Antigone beim Maggio Musicale Fiorentino.

Luciano Berio schrieb die Rolle der Marina für sie in Outis (Mailänder Scala) und Orvid in Cronaca del Luogo sowie die Kammerarbeit Altra voce, die bei den Salzburger Festspielen im Rahmen des Pollini-Projekts vorgestellt und in New York, Tokio, Paris und Rom wiederholt wurde. Sie hat auch die Folk Songs von Berio gesungen, die der Komponist selbst an der Mailänder Scala dirigiert hat; mit den Berliner Philharmonikern, dem Ensemble Intercontemporain und bei den Proms mit der London Sinfonietta.

Ihre suchende interpretative Neugier, ihr Interesse an Kammermusik und ihre Erforschung des ungewöhnlichen Vokalrepertoires haben sie in den letzten Jahren zu einer Vielzahl von Projekten geführt, die von der frühen bis zur zeitgenössischen Musik reichen, wobei der Schwerpunkt auf italienischen Kunstliedern des 20. Jahrhunderts liegt. In den letzten Jahren sang sie Sesto in La Clemenza di Tito am Teatro Real de Madrid; Idamante in Idomeneo am Teatro La Fenice in Venedig und am Palau de les Arts Reina Sofía in Valencia; Ruggiero in Alcina, Despina in Così fan tutte und Marcellina in Le nozze di Figaro im Grand Théâtre de Geneve; La Fortuna / Melanto in Il ritorno di Ulisse in Patria und La Virtù / Ottavia in L’incoronazione di Poppea an der Mailänder Scala; Pelléas et Mélisande im Maggio Musicale Fiorentino unter Daniele Gatti; Despina in Così fan tutte mit der Opera di Roma; Donna Elvira in Don Giovanni mit dem Teatro Lirico di Cagliari; Meg Page in Falstaff und La Messaggiera / La Speranza in Orfeo im Teatro Regio di Torino; Charlotte in Werther in Palma de Mallorca.

Im Februar 2019 kehrte sie als Il Destino / Diana / Le Furie in Cavallis La Calisto zum Teatro Real de Madrid zurück. Monica Bacelli erhielt den Premio Abbiati, einen Preis, der von den italienischen Musikkritikern verliehen wurde. Sie hat für große Labels wie BRILLIANT, DECCA, DYNAMIC, NAÏVE, OPUS ARTE, SONY und TELDEC aufgenommen. Seit 2010 hält Monica Bacelli Meisterkurse an wichtigen Institutionen wie der Accademia Filarmonica Romana, dem Conservatorio S. Cecilia in Rom und dem Barockfestival Vicenza in Lirica. 2012 begann sie als Professorin für Solosingen am Konservatorium Martini in Bologna zu unterrichten. Sie war auch die wichtigste Gesangslehrerin der Scuola del Piccolo Teatro di Milano.